吕惠卿，字吉甫，泉州晋江人。其父吕王寿通晓吏事，做漳浦县令。漳浦县处在深山老林中，百姓苦于瘴雾蛇虎之害，吕王寿教百姓火烧草木变为耕地，瘴雾蛇虎之害渐渐被平息。吕王寿任宜州通判，侬智高入寇，转运使召吕王寿与他合兵，有人劝吕王寿不执行，他没听。率二千人跟在贼兵后前往会兵，与敌交战，俘获贼兵首领多人。任开封府司录，审讯权臣史志聪役使卫兵伐木事，官吏多为他开脱，吕王寿追究到底，史志聪被贬官。吕王寿死时官为光禄卿。
吕惠卿出身进士，做真州推官。任期满后入京，与王安石相见，讲论经义，意见多相同，于是结为友人。熙宁(1068～1077)初，王安石为执政，吕惠卿正在编校集贤殿书籍，王安石对皇上说：“吕惠卿的贤能，岂只今人，即使是前世大儒也不是轻易能胜过他的。学习先王之道而能使用的，只有吕惠卿。”等到设制置三司条例司，用吕惠卿为检详文字，无论事情大小都和他商议，凡是变法各事项的奏章都出自他的手笔。他被提升为太子中允、崇政殿说书、集贤校理，判司农寺。
司马光上谏说“：吕惠卿邪佞不是良士，使王安石在中外受诽谤，都是他干的。王安石有才德但很固执，不谙世务，吕惠卿为他出谋划策，而王安石极力推行，所以天下人认为他俩都是奸邪。近来又不按资序提拔官员，人心不服。”皇上说：“吕惠卿进对明辨，也像优秀人才。”司马光说：“吕惠卿确有文才，很聪明，但用心不正，希望陛下慢慢考察他。江充、李训若无才能，如何能动摇人主？”皇上沉默。司马光又送书信给王安石说“：献媚的人，对您现今确实有符合心意的快感，一旦失势，他们必将出卖您而自己往上爬。”王安石不高兴。
恰好吕惠卿为父守孝期满，召为天章阁侍讲，同修起居注，升为知制诰，判国子监，与王蚞一起修《三经新义》。又为知谏院、翰林学士。王安石请求离任，吕惠卿让他的亲信变换姓名，每天都上书挽留他。王安石力荐吕惠卿为参知政事，吕惠卿怕王安石离开后，新法动摇，做书下发给各监司、郡守，让他们陈述利害。又从容请皇上下诏，表明始终不因官吏违法而废除新法。因此，王安石新法得到更坚决地推行。讨论废罢制科，冯京争辩才没实行。
他的弟吕升卿无专门系统的学问，被召为侍讲。又采用弟弟吕和卿计谋，制定五等丁产簿，让百姓自陈实情，尺椽寸土，都被检括，甚至鸡猪也不漏掉。隐瞒者许人告发，用被告者财产的三分之一充赏，百姓不胜其困。又靠保甲正长给散青苗钱，让保甲内的人一起前往官府认领，不得遗漏一人，致使上下骚动。
郑侠上书说吕惠卿结党为奸，堵塞言路，吕惠卿怒，又恨冯京不与自己一心，王安石弟弟王安国讨厌吕惠卿奸猾谄媚，当面污辱他。于是吕惠卿乘势陷害他们三人，使他们都获罪。王安石因王安国的缘故，开始与吕惠卿有矛盾。吕惠卿背叛王安石后，凡可害王氏的事无所不为。韩绛为宰相不能控制他，请求再用王安石。王安石赴任，仍与他共事。御史蔡承禧论吕惠卿罪恶，邓绾又说他的兄弟强借秀州富民钱买田，他被派任陈州知州。后来，他以资政殿学士的身份知延州。
起初，陕西沿边汉蕃兵各自为军，每有战役就用蕃军为先锋，而汉兵守城，等待时机才出战。吕惠卿开始把他们合而为一，先搜罗补充守兵并从中选人作战，随屯置将，把这些逐条写好上报，边人及议者多数认为不行。陕西路都监高永亨，是老将，极力争辩，吕惠卿上奏指斥他。蕃部屈全乜将要入侵，吕惠卿认为近世帅臣大多养威持重，就率禁军巡边。大军在京师东郊出发，奔绥德，到达无定河，经过十八天返回。
不久，吕惠卿母丧，诏令在他的本俸以外特给钱五万缗，吕惠卿又请求增加一万五千缗，御史弹劾他。他将到扬州取俸禄，皇上说：“吕惠卿固然贪婪，但他曾为执政，治他的罪有伤体面，姑且责其不义也可。”只削去错给的俸禄，惠卿还自辩。御史又论他正服丧，不应有言论，下诏不必责问。
元丰五年(1082)，加官为大学士、知太原府。入拜皇上，仍让他镇守..延。吕惠卿说“：陕西之师，不仅不能进攻，亦不能防守，主要看形势如何了。”皇上说：“如惠卿言，就是说陕西可以放弃，怎能委他守边？”列举他浅薄暴躁欺蒙之罪，斥退他知单州。第二年又知太原。哲宗即位，告诫守边官员勿侵扰外界。吕惠卿派步、骑二万人在聚星泊袭击夏人，斩首六百级，于是夏人入侵..延。
吕惠卿见正直者纷纷回到朝廷，知道不能被人容忍，恳求去外地。于是右司谏苏辙上奏弹劾他说“：吕惠卿怀张汤之狡诈，有卢杞之奸邪，诡计多端，敢违法度。王安石固执乖戾，傲慢虚妄，对吏事一无所知；吕惠卿指导教唆，以助其恶。又兴起大狱，想株连蔓引，玷污公卿。仰仗先帝仁圣，每事亲自处理。不然，安常守道的人士就没活路了。王安石对于吕惠卿有卵翼之恩，父师之义。当他求进身时与王安石胶固为一，及有势力，又互相倾轧，成为仇人，看他的私书，都不遗余力地攻击王安石。狗猪都不为的，吕惠卿为之。从前，吕布奉事丁原则杀丁原，奉事董卓则杀董卓；刘牢之奉事王恭则反王恭，奉事司马元显则反元显：故而曹操、桓玄始终怕他们并杀了他们。像吕惠卿这样的罪恶，纵然未正典刑，仍应放逐到偏远地区，以御魑魅。”中丞刘挚列举他五条罪状，以为大恶。于是贬他为光禄卿，管南京。再责为建宁军节度副使，建州安置。中书舍人苏轼草拟制书，他的罪状备载其中，天下人传颂称快。
绍圣(1094～1098)中，复官为资政殿学士、知大名府，加观文殿学士、知延州。夏人又入寇，将以全军包围延安，吕惠卿修米脂诸寨备敌。敌至，想进攻则无法靠近城寨，想抢掠则一无所得，想开战则诸将按兵不动，想南下则怕腹背受敌，停了两天就拔营而去，趁机攻陷金明。吕惠卿请求还朝，不许。因修筑威戎、威羌城，升为银青光禄大夫，拜为保宁、武胜两军节度使。
徽宗即位，调其节度镇南。因曾布与他有宿怨，迁到杭州为官，而用范纯粹守卫延州，追究他假冒边功事，被夺去节度之职。曾布罢相，他复为武昌节度使，知大名。几年后，又因上表引用比喻失当，降官为银青光禄大夫，令其辞官。崇宁五年(1106)，起用他为观文殿学士、知杭州。因其子吕渊听到妖人张怀素的话不揭发而获罪，吕渊发配沙门岛，吕惠卿责为祁州团练副使，宣州安置，又转到庐州。恢复为观文殿学士，任醴泉观使，退休。死后，赠官为开府仪同三司。
起初，吕惠卿迎合王安石，很快升为执政，王安石罢相，他又极力排挤王安石，甚而亲自上书诋毁王安石。王安石退处金陵，往往写“福建子”三字，是他十分后悔被吕惠卿所害。章..、曾布、蔡京当国，都害怕、讨厌他，不敢召他入朝。因此，他一直在朝外辗转为官，直到死去。