眼见横行于东西洋海面上的荷兰船不断地劫掠中国商船，更激起了郑成功把盘踞了数十年的“荷夷”驱逐出去、尽快收复台湾的责任感和紧迫感，进一步增强了必胜的斗志和决心。
水路正面迎战。五月一日早上，揆一下令战舰“赫克托号”和“格拉弗兰号”，以及通信船“玛利亚号”、运输船“白鹭号”一边开炮一边全速冲向郑军船队，务求给郑军船队以重创，来一个下马威。郑成功也不敢怠慢，立即派遣侍卫镇陈广和左虎卫左协陈冲率领大型帆船60艘迎击。荷舰一驶过来，立即有几十艘中国帆船蜂拥而上，像许多老鼠包围一只狗的死尸似的从各个方向围住攻打，其中有五六艘最勇敢的满载硫磺、焰硝之类易燃品的船只，冒着猛烈炮火冲到“赫托克号”近旁，点起了火种，引起了舰上火药仓的爆炸，把这艘荷军主力舰连同舰上100名士兵炸沉海底。其他三艘荷舰风势不妙，连忙逃出港外，五六艘郑军舰穷追不舍。“格拉弗兰号”为抵抗郑军船舰的攻击，在后甲板安置一门大炮，频频向郑舰发射，郑舰则数船并在一起，搭成一桥，用铁钩钩住“格拉弗兰号”，几名士兵奋勇爬上敌舰，砍断缆绳，差一点就将该船俘获；另一郑舰已经用铁索扣住敌舰的船头斜桅，使烈火延烧过去，但荷兰人拼命打退连续攻击中的郑军，并将系着郑舰的船索砍断后拼死突出重围。这场海战可谓惊心动魄，荷兰的两艘主力舰，一被炸沉，一遭重创，其他船只均负创而逃。郑成功以木船对抗当时最先进的西方武器装备，击败了当时号称世界第一流的荷兰海军，除了郑军有旺盛的士气，不怕死的大无畏精神外，郑成功的战略得当也是很重要的因素。
陆路分进合击。荷军由贝德尔上尉率领导240名士兵在北线尾岛南端登陆，他们以12人为一排，连放三排枪，神气活现地阔步向前，郑军由宣毅前镇陈泽率领，奋勇杀敌，许多士兵“不顾死活地冲入敌阵，十分凶猛而大胆，仿佛每个人家里还另外存放着一个身体似的。”另一路郑军又从荷军后面包抄过来，荷军腹背受敌，“他们的勇气这时完全为恐惧所代替，许多人甚至还没有开火便把枪丢掉了。”在短短几十分钟的战斗中，贝德尔上尉及其部下就损失过半，其他的都落荒而逃。
增援普罗文查。阿尔多普上尉率领另一支由200名士兵组成的荷军，准备乘舢板前往士美村一带阻止郑军船只靠岸，发现形势不妙，赶紧改从海道增援普罗文查。郑军一登陆随即包围了普罗文查，在困守无援的情形下，荷兰守军派出两名代表求见郑成功，郑成功采取武力解决与招降双管齐下的方针，迫使荷兰军献出了城堡和所有军用物资，向郑军投降。
1661年阴历五月，郑成功的第二批军队六镇一万多人分乘二十艘船到达台湾，军事力量得到进一步增强。这时，郑军缺粮逐渐严重，这是郑成功攻台遭遇的最大问题。因此，郑成功采取派人下乡搜粟、厦门催粮和分兵屯垦等方式，彻底解决粮食问题。而荷军的主力已全部退守热兰遮城，郑成功认为台湾本岛已经收复，剩下对岸一座孤城，不会有什么作为，遂采取“围困候其自降”的方针。没想到，这一围又长达半年时间。
在抗清战争中，郑成功曾经历过两次围城失败的战略失误。第一次是在1652年阴历四月，围困漳州五个月不下，城内“百姓饿死过半”，最后清军援至，郑军迎战大败，退回厦门。第二次是在1659年阴历七月，围困南京20日，误中守军诈降之计，拒绝诸将建议，没有全力攻城，结果大败而退。这次围困热兰遮城，郑成功仍然没有吸取前两次的教训，始终没有切断守军的通海之路，让他们同援军保持联络，从容获得补给，这不能不说是攻台战略上的一个重大失误。