崔沔，京兆长安县人，北周陇州刺史崔士约的玄孙。先祖从博陵迁居陕西后，世代为望族。父亲崔皑，为库部员外郎、汝州长史。崔沔敦厚恭谨，口中从无二话，侍奉父母很孝顺，学问广博善于写文章。开始应制举考试时，对策高中。不久被落第的人援引议论，武则天就命令主考官重新考核，崔沔所回答的策问，比前次的更加精工，为天下第一，从此大为知名。后转任陆浑(今河南嵩县东北)县主簿。任职期满待调任迁官时，吏部侍郎岑羲非常赏识看重他，对人说：“这人是当今的郄诜。”特为上表举荐提拔为左补阙，后转任祠部员外郎。崔沔为人从容谦和，急遽间不能以言词自我表达，为官端直严肃，未曾屈从沮丧。
睿宗时，征召授官中书舍人。当时崔沔的母亲年老患病住在东都洛阳，崔沔不忍离母而去，坚决请求担任职务清简的闲官，以尽奉养母亲之责，因此改授虞部郎中。不久，授官检校御史中丞。其时监察御史宋宣远，依仗与卢怀慎的亲近，屡屡触犯刑法，崔沔加以检举揭发。还有姚崇的儿子光禄少卿姚彝，为东都留守，与宾客交往频繁，广为收受贿赂，崔沔又要审查这件事。姚崇、卢怀慎当时执掌政事，马上举荐崔沔有史才，转而授官著作郎，其实是夺去他的权柄。
开元七年(719)，任太子左庶子。母亲去世，他悲哀瘦损超出礼仪，常在倚庐前接受吊唁，宾客不曾进入安放灵座牌位的房子里。他对人说：“生平并非至亲的人，未曾升堂入室谒见，岂能因生死存亡而改变礼节呢。”中书令张说屡次称赞并举荐他。为母服丧期满，授官中书侍郎。有人对崔沔说：“今日的中书省，都是宰相承奉宣谕拟订命令。侍郎虽然是中书省的副长官，却只是徒设职位而已，完全没有什么事。”崔沔说：“并非如此。设官分有不同职位，上下要互相配合，各申己见，才是成事之理。哪能驯服听命默默无闻而偷生，成为留恋官爵的人呢！”从此每当有拟订诏敕或其他官署里的事时，崔沔常有不同的意见，张说为此很不高兴。不久被贬为魏州刺史，后因考核政绩为第一，被征召回到朝廷，分工执掌吏部十铨事。因清廉正直，历任秘书监、太子宾客。
开元二十四年(736)，诏命礼官议论增加祭祀用笾豆(竹编盛食礼器)数目以及服丧制度的法度准则。太常卿韦纟舀奏请增加宗庙的祭奠，每座灵位各增放到十二个笾豆。外祖父母的丧服加到服期九个月的大功服，舅氏的丧服加到服期五个月的小功服，为堂姨、堂舅、舅母服丧请袒衣免冠以示哀思。当时皇上又命令百官对韦纟舀的意见可行与否详加讨论。崔沔仔细地阐述了自己不同的主张。其时职方郎中韦述、户部郎中杨伯成、礼部员外郎杨冲昌、监门兵曹刘秩等人，也提出与崔沔相同的建议。不久又诏命中书门下省参照这些意见详加研究定夺。于是宗庙祭祀大典，每座灵位的笾豆数各加到六个，亲姨舅的丧服为五个月丧期的小功服，舅母丧服为服期三个月的缌麻服，堂姨丧服增至袒衣免冠以示哀思，其余的依照以前的定制，然后下诏施行。崔沔既善长于《仪礼》等礼经，朝廷每有疑惑难解的不同议论，都依靠他进行决断。开元二十七年(739)去世，享年六十七岁，追赠礼部尚书。