王方翼，并州祁人，是高宗王庶人堂祖父家的哥哥。祖父王裕，武德初(618)为隋州刺史，王裕的妻子就是高祖的妹妹同安大长公主。太宗时，因公主辈尊年长，所以特别敬重不同一般，多次亲临王裕的宅第，赏赐的东西成千上万。方翼的父亲王仁表，贞观年间为歧州刺史。仁表去世，妻子李氏被公主赶出家门，住在凤泉别墅。当时王方翼还很小，就与雇工合力辛勤耕作，苦心经营。功夫不负有心人，几年间开垦田地几十顷，修建装饰馆舍楼宇，遍种翠竹绿树，于是成为富裕人家。公主死后，他们便回到长安。友人赵持满犯罪被杀，尸体被抛弃在城西，内外亲属没有人敢前去探视收尸。王方翼感叹道：“栾布哭祭彭越，是大义之举；周文掩埋朽骨，是仁厚之行。弃绝对朋友的大义，泯灭对主君的仁爱，怎么来奉事国君？”于是他去收敛了赵持满的尸体，按照礼仪埋葬了朋友。高宗听说后大为感叹称赞，方翼因此知名。
永徽年间他被授予安定县令官职，杀了大姓皇甫氏的人，制止了盗贼为患，号称为善政。第五次迁升任肃州刺史。当时肃州城墙荒芜毁坏，又没有护城河，屡次被贼寇侵袭。方翼派遣士卒疏浚修筑城池，引入多乐水的水流环城而成护城河。他又拿出私人的钱财修造水磨，用水磨的利税来赡养饥饿的人，并在住宅边修建了几十排房舍让他们居住。碰到蝗虫为害的歉收年成，各州穷苦的人死于道路上的比比皆是，而肃州被他周全养活的人很多，肃州人为他立碑赞颂其美德。
适逢吏部侍郎裴行俭向西讨伐遮匐，奏请方翼为副帅，兼任检校安西都护。他们又修筑了碎叶镇城墙，城墙四周修了十二个门，都弯弯曲曲的呈幽深潜藏忽隐忽现的样子，五十天就竣工了。西域各国人竞相来参观，进献土产。
永隆年间，车簿人反叛，围攻弓月城。方翼率领军队前去救援，到达伊犁河，叛贼前来抵抗，方翼驰逐进击，大破敌军，斩首一千多。不久三姓咽面人派出全部十万人马，与车簿人合力抵抗。方翼把军队驻扎在热海，与叛军接连大战，一支流箭穿透他的手臂，他安然举起佩刀截去了那只手臂，身边的人竟都没有觉察。随后他所率领的军队中一些少数民族兵士怀有二心，打算抓住方翼去投靠叛军。方翼暗中知道了这件事，他把这些士兵全部集中在一起讲话，佯装拿出军需物品赏给他们。然后一个个连续不断地把他们引出去，命令把他们杀掉，正碰上大风天气，又敲金鸣鼓以扰乱杀人发出的声音，便一个个杀掉了那七千多人。于是派遣副将分路讨伐袭击咽面等国人，叛军毫无防备，于是被打得大败，活捉了首领突骑施等三百人，西域便被平定。方翼因功升任夏州都督。碰上牛发瘟疫，没有牛耕田，方翼便发明了人耕地的方法，即在犁上加上机关，用人来推，百姓就是依赖这个方法来恢复生产的。永淳二年(683)，诏命征召方翼前去，准备谈谈西域的事。方翼便在奉天宫拜见了高宗，被赐与食物并与皇上交谈。方翼衣服上有从前苦战中留下的血渍，高宗问那是怎么回事，方翼便将热海苦战的情形全都讲述一遍。高宗让他脱下衣袖看他的伤疤，感叹道：“你真是我的亲信。”所受赏赐很丰厚，不久遇绥州白铁余兴兵反叛，于是诏命王方翼为程务挺的副将讨伐白铁余。叛贼被铲平后，封爵太原郡公。
武则天当朝理政后，因王方翼是王庶人的近亲，私下想把他除掉。到程务挺被杀后，便以方翼与程务挺合作任职时一直相处很好为由，把方翼追捕捉拿到京城关押进监狱，后流放崖州而死。
儿子王王缶、王王旬、王王晋，都有名声。王王缶、王王晋，开元年间都曾为中书舍人；王王旬官职做到秘书监。