宋申锡字庆臣。祖父宋素，父宋叔夜。宋申锡从小父母亡故，家境贫寒，博学能文。登进士第，授官秘书省校书郎。韦贯之罢相，出朝至湖南赴任，召宋申锡为从事。其后屡在使府做僚属。长庆初(821)，拜监察御史。二年(822)，调任起居舍人。宝历二年(826)，转任礼部员外郎，随即充任翰林侍讲学士。
宋申锡从入仕起，直到在朝廷任职，始终清廉正直，不交朋结党。正当长庆、宝历之际，世风喧噪浮薄，朋党之风炽烈。及至宋申锡被重用，舆论认为这是一种激励。文宗即位，拜宋申锡户部郎中、知制诰。大和二年(828)，正式拜中书舍人，再任翰林学士。
起初，文宗时常忧虑宦官权势太盛，自元和、宝历以来连续导致宫禁之祸。及至王守澄统率禁兵，倚仗自己是宿老旧臣，极其跋扈。有个叫郑注的，靠着王守澄行奸牟利，出入禁军，卖官贩权，朝内朝外人士对他皆扼腕怒视。文宗老早知道，也不能忍受。宋申锡当时在内廷任职，文宗了解他为人忠厚，可委任以大事。曾因召见应对，与宋申锡随口谈及王守澄，对他无可奈何，便令宋申锡与外廷朝臣谋划除掉他，并约定命宋申锡为宰相，宋申锡顿首谢恩。不久，拜左丞，一月后加授平章事。宋申锡素来谨严正直，此番宠遇超过同辈，一时人们对他寄以厚望。及至到中书省任职，析理断事都很平常，名望与实力不相符合。
大和五年(831)，突然降旨命中官召宰相入宫赴延英殿。路随、李宗闵、牛僧孺等已到了中书省东门，中官道：“所召见无宋申锡。”宋申锡这才知道自己获罪，眼望延英殿以笏叩击头额而退返。路随等到了延英殿，文宗根据神策军中尉王守澄所奏，又得到本军虞候豆卢著的诉状，告宋申锡与漳王谋反，路随等人相顾愕然。这之前，王守澄在浴堂用郑注编造的话向文宗诬告宋申锡，此时王守澄立即往街市追捕宋申锡，还准备派遣二百骑兵赴靖恭里屠杀他的家属。恰好内官马存亮同时入朝，向文宗进谏道：“谋反者只是宋申锡一人呀，为何不召集宰相一同议处。现在这样仓卒行事，京师眼看要自遭祸乱了。”王守澄不能反驳，只得罢休，于是召三省宰相通告此事。又令右军派人至宋申锡居宅拘捕孔目官张全真、家人买子缘信等。又于十六宅及街市追捕宋申锡之胥吏，以定其罪。文宗又召师保、仆射、尚书丞郎、常侍、给事、谏议、舍人、御史中丞、京兆尹、大理卿，同至中书省及集贤院验证其事。
次日，开延英殿，召见宰臣及议事官，皇上亲自询问。左常侍崔玄亮，给事中李固言，谏议大夫王质，补阙卢钧、舒元褒、罗泰、蒋系、裴休、窦宗直、韦温，拾遗李群、韦端符、丁居晦、袁都等一十四人，皆俯伏玉阶之下奏请将宋申锡案交付外廷，不要在宫禁中审讯。文宗道：“吾已与公卿大臣们商量过，你们退下吧。”崔玄亮执意进言，援引古今事例，言辞情理恳切。崔玄亮涕泣不止，文宗心绪稍稍缓和，贬宋申锡为右庶子，贬漳王为巢县公，再贬宋申锡为开州司马。
当初，宋申锡得到皇上密旨后，便授王播为京兆尹，将密旨告诉他。王播不善谋事，让郑注和王守澄知道了，他们暗中做了防备。漳王凑，是文宗的爱弟，贤明而得人心。豆卢著其人，在禁军中任职，与郑注为表亲。文宗不能识破他们的诡诈，于是罢免宋申锡为庶子。一时京城纷扰不安，舆论哗然，以为宰相真格儿串连十宅谋反，百官震惊恐骇。事过一两天，才明白其中有诈。谏官伏阁恳切论奏，文宗震怒，好几次呵叱谏官令其退出。这时朝内朝外寄希望几位大臣在朝廷辩说其事。仆射窦宗直道：“做臣子的不必再请求，请求者必诛。”惟独京兆尹崔..、大理卿王正雅联名上疏请求让内官交出此案，并说：“王师文未捕获，则罪案不能最后成立，请交出豆卢著与宋申锡同赴外廷审讯。”此举受到当时人们一致推重。最初论处宋申锡以死抵罪，但舆论不容，又准备将他流放岭南，后来文宗终于领悟外廷之言，这才将宋申锡贬谪开州。
起初，宋申锡既已蒙受罪名，心中安然毫不介意，自中书省归私第，静坐在外厅，身著素服等候诏命。其妻出来对他说道：“公为宰相，身居人臣至极之位，为何背逆天子谋反呢？”宋申锡道：“我自一介书生蒙受厚恩，擢居相位，不能锄奸去乱，反为奸人所陷害，夫人细察申锡难道是个谋反之人吗？”说罢二人俱伤痛流泣。
宋申锡自居内廷，至任宰相，因社会风尚奢侈靡丽，身居要职者尤好收受贿赂，于是形成风气，毫不顾及移易风俗远避祸害，而且与贞元时尚完全相反了。宋申锡居此相位，严格约束自身，尤以公正廉洁为己任，四方慰问馈赠，概不收纳。蒙受罪名之后，主管官署审核查证，获知许多退还四方慰问馈赠的事实，朝野之人皆为之叹息。
大和七年(833)七月，在开州逝世。诏书说：“宋申锡虽不能做到谨慎周全，自己违犯了典章制度，闻知他殁于远荒之地，亦极为悲痛。当允许他归葬乡里，以示宽赦恩宠。”开成元年(836)九月，降诏复授宋申锡正议大夫、尚书左丞、同中书门下平章事、上柱国、赐紫服，追赠兼兵部尚书。令其子宋慎微为城固县尉。