第五琦是京兆府长安县人。小时候失去了父母，侍奉哥哥第五华，恭敬顺从超过常人。长大后，有办事能力，探求富国强兵的办法。天宝初年，在韦坚手下办事，韦坚被治罪后贬官。后来官当到须江县丞、当时郡太守贺兰进明很看重他，遇到安禄山反叛，贺兰进明没立战功，唐玄宗大怒，派宦官带刀来催促他，说：“不能收复失地，就杀贺兰进明的头。”贺兰进明恐惶，不知怎么办，第五琦就劝他出重金招募勇士，出奇兵死战，收复了丢失的地方。后来派第五琦去奏报情况，到了成都，第五琦被召见，上奏说：“当今急务在军事，军队强弱靠赋税，赋税缴纳，江淮占多数。如果让我代行职务，接济军需，我能让犒赏给养的军费不需皇上操心。”唐玄宗很高兴，当天封他为监察御史，勾当江淮租庸使。不久又任命他为殿中侍御史。很快又加封为山南等五道度支使，交办应急的事，从无违背和漏办的。升任司金郎中、兼任御史中丞，使职仍旧。从此创建食盐法令，到山里海边的盐井盐灶边收取他们的盐专卖，官府派员出售。旧有以制盐为业和无业游民愿干这行的，免去他们的杂役，受盐铁使管辖，偷制和偷卖的按罪论处。老百姓除了租庸以外，不许征其他赋税，人民没增加赋税但皇上用度富足了。于是升任户部侍郎、兼任御史中丞，专管度支；任河南等道支度都勾当转运租庸盐铁铸钱，司农太府出纳，山南东、山南西、江南西、淮南道馆驿等使。
乾元二年(759)，在原任官职上增任同中书门下平章事。当初，第五琦因国家用度不够，币少货贱，就请求铸造乾元重宝钱，按一枚值旧钱十枚使用。到任宰相，又请求再铸造重轮乾元钱，一枚值旧钱五十枚，和乾元重宝和开元通宝三种钱同时流通。不久谷价飞涨，饿死的人，相叠于路，同时伪造铸钱风行，朝廷内外都认为是第五琦改革的弊病，每天都有攻击他的奏本。乾元二年(759)十月，贬官忠州长史，走在路上，有人告发第五琦接受别人黄金二百两，朝廷派御史刘期光追来审问。第五琦回答说：“二百两黄金有十三斤重，身为宰相，不能自己拿。如果能有交谁拿的凭证，就请按法治罪。”刘期光认为这是第五琦认罪了，急忙奏报，请求削去官职，流放到夷州，派快马告驿站遣送，又派官员执送到那里。
宝应初年，起用他任郎州刺史，有很出色的政绩，后调进京城升任太子宾客。碰到吐蕃攻陷京城，唐代宗逃到陕州，关内副元帅郭子仪请求任命他为粮料使、兼任御史大夫、关内元帅副使。不久，改任京兆尹。皇帝回京，任专管度支，兼管各道铸钱、盐铁、转运、常平等使。累爵封扶风郡公。又加官京兆尹，改任户部侍郎，管度支。先后管财赋十几年。鱼朝恩被杀，第五琦因与他亲近被判罪，出京任处州刺史，后任过饶州、湖州刺史。又调入京城任太子宾客、东都留守。皇帝因为他的才干，将再次重用他，召他回京城，但过了一天他就去世了，享年七十岁，赠官太子少保。
他的儿子第五峰，第五峰的妻子郑氏，都以行孝有名，曾立牌坊赐匾额。