长孙无忌，字辅机，河南洛阳人。他的祖先由北魏献文帝拓跋弘的三哥传衍而来，本来姓拓跋，因全力辅佐北魏朝廷，功劳最大，所以世代继承王公爵号。后来北魏皇族改姓，他的家族是皇族的长房，因此改姓长孙。他的七世祖名道生，在北魏官至司空，封上党靖王。六世祖名旃，在北魏赐官特进，封上党齐王。五世祖名观，在北魏官至司徒，封上党定王。高祖名稚，在西魏官至太保，封冯翊文宣王。曾祖名子裕，在西魏官至卫尉卿，封平原郡公。祖父名兕，在北周赐官开府仪同三司，世袭平原公。父亲名晟，在隋朝官至右骁卫将军。
长孙无忌是皇家后裔，自幼好学，博览文学历史，秉性豁达机敏，富有计谋。唐太宗的文德皇后就是他的妹妹。他年轻时跟太宗是朋友，高祖率领义军渡过黄河时，长孙无忌到长春宫晋见高祖，被任命为渭北道行军典签。他经常跟随太宗征战，接连提升到比部郎中，封为上党县公。高祖武德九年(626)，隐太子李建成、齐王李元吉阴谋杀害太宗，长孙无忌请求太宗抢先杀掉他们。因此按照太宗的命令秘密召集房玄龄、杜如晦等人一起商议计谋。六月初四，长孙无忌同尉迟敬德、侯君集、张公谨、刘师立、公孙武达、独孤彦云、杜君绰、郑仁泰、李孟尝共九人，进玄武门讨伐并平息了李建成、李元吉的变乱。太宗被立为太子，授予长孙无忌太子左庶子职务。到太宗登帝位时，提升为左武侯大将军。
太宗贞观元年(627)，升任吏部尚书，因为功劳第一，晋封为齐国公，实封为收纳一千三百户租税。太宗认为长孙无忌既是帮助他登上帝位的头号功臣，又是自己的舅兄，给他的待遇特别高，经常让他出入自己的卧室。这年，任命他为尚书右仆射。当时突厥的颉利可汗刚与朝廷结盟，而他国内的政局混乱，朝廷的多数官员向太宗建议攻占突厥。太宗叫来萧王禹和长孙无忌问道：“突厥君主昏庸、臣属作乱，屠杀无辜的百姓。如果不背弃两国间的盟约，就失去了乘乱攻取的时机；如果乘乱灭亡它，又丧失了结盟的礼仪。两种方案定不下来，哪种更好一些？”萧王禹说：“乘它弱小混乱，攻取好些。”长孙无忌说：“现在我朝致力于和平，等它侵犯边境，才能讨伐。它的力量已经削弱，一定不会侵犯边境。如果想打进突厥的腹地，我还没有看到必胜的把握。我认为暂且按兵不动，保持信用更为合适。”太宗听取了长孙无忌的意见。突厥不久由于政局衰落而被消灭。
有人秘密上表说长孙无忌权力过大，地位过高，太宗把奏表给长孙无忌看，说：“我与你君臣之间，各个方面都无猜疑。如果各人把听到的话放在心里不说，那么我们的思想就不能沟通。”召集满朝官员告诉他们说：“我的儿子都年幼，无忌为我立过大功，如今我信任他，就跟信任我的孩子一样。关系疏远的干预关系亲密的，新朋友干预老朋友，叫作不合情理，我不会听取。”长孙无忌也把“月圆则缺，水满则溢”作为深刻教训，恳切地辞让宰相的官职，长孙皇后又替她哥哥向太宗申述，太宗不得已，就给了个头等文职闲官开府仪同三司的名义，免去了尚书右仆射官职。这年，太宗亲自到京城南郊举行祭典，回城时，叫长孙无忌和司空裴寂一起坐上自己的御车。贞观五年(631)，长孙无忌和房玄龄、杜如晦、尉迟敬德四个人，因为是开国元勋，一人有一个儿子被封为郡公。
贞观七年(633)十月，太宗颁发诏书授予他司空职务，长孙无忌坚决辞谢不受。他还托付高士廉向太宗禀奏说“：我幸运地当上了皇帝的亲戚，担心造成皇上偏爱自己亲戚的非议，因此斗胆冒着死罪请求不任司空职务。”太宗说“：我委任官员，必然选择有才有德的人。如果才能操行不合要求，即使是我最亲的亲人，也不会白白地授予官职，襄邑王神符就是这样；如果才干合适，即使是结下怨仇的人也不嫌弃，魏征等人就是这样。我如果因为无忌是皇后的哥哥而偏爱他，可以多赠送美女金银布帛，哪儿用得着把重要的官职委任给他，无非是看中了他的才能操行而已。无忌洞察事理，很有军事谋略，这些诸位都知道，我因此委任他三公职位。”长孙无忌又上表恳切地辞让，太宗下诏书答复说：“古代黄帝轩辕得到力牧就成了五帝中的第一帝，夏禹得到咎繇就成了三王中的第一王，齐桓公得到管仲就成了五霸中的第一霸。我自从当秦王时，您就是我的亲密助手，这样才平定天下，登上帝位。凭着您的功劳业绩才干声望，实在适合人们敬仰，所以授予司空职务，这是不应再三辞让的。”
太宗回想起开创帝业的艰难，功臣们所做的贡献，又写了《威凤赋》赠送给长孙无忌。《威凤赋》写道：
“有只威仪的凤鸟，憩息在山的东方。早晨在紫雾中遨游，晚上饮仙液琼浆。凭借长风高高飞起，直冲云天远远翱翔。向西飞去烟云消散，向东飞去日月辉煌。在北海使巨鲲变为大鹏，在南国教凡鸟志气高昂。匡济乱世来到人间，报效圣世功高名扬。振翅奋飞在云路，功成名就回原树。登上高枝被猜疑，落到长枝受屈辱。同林的伙伴都嫉妒，共树的朋辈都抵触。没有桓山鸟雀的情谊，只有炎州风火的恼怒。你如临深渊如履薄冰，如筑巢芦苇安家落户。奸邪的鸱号鸟在旁边呼叫，卑鄙的燕雀在下面喧闹。它们为自己浅陋卑下而不满，为别人出类拔萃而懊恼。有时异口同声合伙诋毁，突然分张罗网各设机巧。你收敛了直上云霄的翅膀，隐藏了超凡脱俗的仪表。
“于是你对月光充满情感，对朝霞寄托衷肠，霜花冻伤了华丽的翅膀，露珠打湿了红色的羽裳。慨叹忧患容易招致，悲叹弓箭难得躲藏。希望用一死了却此生，本来对再飞不抱幻想。幸亏人间尚有君子，给予支持给予鼓励，带来狂风暴雨，荡涤灰尘渣滓。把树叶下的阴霾驱散，让树枝间的光华熠熠。收敛的翅膀再次舒展，停歇的声音再次响起。顾盼八方远远奋飞，登临九天高高屹立。希望对众鸟广施教化，不是为自己谋求利益。因此你对君子的恩泽感激留连，对君子的贤德怀顾眷恋。凭借洞察事理使祸患消散，依靠卓越才智让福禄保全。报答恩惠的情怀更加坚决，酬谢恩人的志向真正宏远。并不是行动容易理解难，只是想善始善终得圆满。使贤德普天称颂，让芳名万世流传。”
贞观十一年(637)，诏令长孙无忌和各功臣世袭刺史官职。诏书说：
“周武王建立周朝，把子弟们封为诸侯；汉高祖登上帝位，给功臣们赏赐爵禄。哪里只是为了尊重亲族功臣的地位，提高他们的待遇；也是为了使国家政权固若磐石，把保卫国家的重任委托给他们。曹魏、晋朝以后，办事不学古代法则，封赐王侯的制度有名无实，这不是为朝廷建设屏障使之永远牢固的办法。隋朝末年，天下动乱，我命定遭逢深切的忧虑，战胜多次危难，上靠神灵保佑，下靠贤臣辅佐，使得天下太平，登上帝位，哪是我一个人，能够单独达到这一步啊！时势艰难靠大家出力，天下安定我独享利益，回顾创业的历史，我绝不会采取这种态度。不过如今的刺史，就是古代的诸侯，虽然名称不同，实质是一样的。所以再次命令有关部门，参照前代的做法，宣布条款委托共理国是的责任，父子官爵保存世代相传的制度。司空、齐国公长孙无忌等人都是在创业之初投身义军，参与缔造有唐立下了功勋，无论是欢乐忧愁与我情义相通，无论是顺利艰难对我忠心不变，卓越的功绩，铭记在我心里，应该委任他们为各州刺史，重新封赐领地。长孙无忌当任赵州刺史，改封赵国公；尚书左仆射、魏国公房玄龄当任宋州刺史，改封梁国公；已故司空、蔡国公杜如晦应当追认为密州刺史，改封莱国公；特进、代国公李靖当任濮州刺史，改封卫国公；特进、吏部尚书、许国公高士廉当任申州刺史，改封申国公；兵部尚书、潞国公侯君集当任陈州刺史，改封陈国公；刑部尚书、任城郡王李道宗当任鄂州刺史，改封江夏郡王；晋州刺史、赵郡王李孝恭当任观州刺史，改封河间郡王；同州刺史、吴国公尉迟敬德当任宣州刺史，改封鄂国公；并州都督府长史、曹国公李责力当任蕲州刺史，改封英国公；左骁卫大将军、楚国公段志玄当任金州刺史，改封褒国公；左领军大将军、宿国公程知节当任普州刺史，改封卢国公；太仆卿、任国公刘弘基当任朗州刺史，改封夔国公；相州都督府长史、禹阝国公张亮当任澧州刺史，改封郧国公。其余官职收纳租税的封户一概照旧，就让子孙世代继承。”
长孙无忌等人禀奏说“：我们曾经披荆斩棘侍奉陛下，如今四海统一安宁，不愿意离开陛下，却让我们世代治理外地州郡，跟流放有何不同呢？”就和房玄龄呈递奏表说：
“我们听说时代风尚不断更替变化，君主的业迹各不相同；后代沿用前代的典章制度，跟现实情况不符合的就要变革。遥想夏商周三代，习俗无常，于是设立公侯伯子男五等爵号，顺应时势作为条例。一般是无力制订新法，才沿用陈法，礼仪制度，多半不是自己制定。到了两汉，为了矫正前代的失误，设置官署颁布条律，消除前代的弊端。搞无益的条文，会影响全国各地；立不变的法则，将流传千秋万载。现在设法为着我们，再次执行弃置不用的分封制度，想让我们豪富显赫，封赐领地，传给子孙，永世不断。这就是老天育化万物，连渺小细微的东西也一同给予生存的恩惠；小人超出本分，后代必然遭受祸患。为什么呢？时过事迁，还设法给予我们私人的恩惠，联想到众多的官员，并不都公平合理。恰会在史册上留下让人责备的记载，搅乱本朝的纲纪。这是不能执行的原因之一。再说我们出谋划策成绩很少，器量见识平庸浅陋。有的是凭皇上贵戚的情份，于是升为高官；有的是皇上念及共过患难，就承蒙做了亲近的侍从。直到现在，我们还为自己不是贤才而惭愧，再给我们分封领地，更是显得赏赐过度。这是不能执行的原因之二。况且后代儿孙继承爵位，违背谦让的准则，安排个用手提起帷帐的工作，难道不会酿成损坏锦缎的罪错？对上触犯王法，照例要依法判罪，对下侵害百姓，必然造成很多灾祸，一触法网，自取灭亡。陛下大恩大德，本想我们子孙延绵不断，反而让他灭绝，实在可悲。这是不能执行的原因之三。皇上圣明，寻求贤才分管政务，古代选用优秀郡守县令，目的也在共理国事。执行这种制度，为时已经很久，由于为了我们，却要重新更改。给孩子们封官赐爵，他们又不懂民间疾苦，一旦百姓遭到不幸，那又怎么办呢？这是不能执行的原因之四。分封领地这事，带来的损失将会很多，我们早晚深思，忧虑贯穿心胸骨髓。所以向您竭尽忠言，阐明心意，不敢用虚假不实的话，故意做作掩盖真情。请皇上恩典，体谅我们的诚意，停止执行分封的诏令，赐予我们保全生命的恩德。”
太宗看罢奏章说道“：划分土地赐给功臣，是古今普遍适用的道理，想请诸位的后代，保护我的子孙，长做保卫国家的重臣，让帝位永久传承下去。然而诸位把我高山大河般庄重的誓言看得淡薄，发出怨言，我还怎能勉强诸位到封地去吗？”于是停止执行。贞观十二年(638)，太宗亲自到他家慰问，所有家属、亲戚，都按级别进行了赏赐。贞观十六年(642)颁发册书授予司徒官职。
贞观十七年(643)，命令为长孙无忌等二十四人绘制肖像陈列在专为表彰功臣而建造的凌烟阁，诏书写道：
“自古的国君，嘉奖敬重功臣，既在钟鼎上刻铸铭文，又在史籍中绘制肖像。因此西汉宣帝甘露三年(前51)为霍光等十一位功臣绘制肖像，陈列在麟麟阁表彰他们的美德；东汉明帝为光武帝建武年间的三十二位中兴功臣绘制肖像，陈列在云台广德殿纪念他们的业绩。司徒、赵国公长孙无忌，已故司空、扬州都督、河间元王李孝恭，已故司空、莱国成公杜如晦，已故司空、相州都督、太子太师、郑国文贞公魏征，司空、梁国公房玄龄，开府仪同三司、尚书右仆射、申国公高士廉，开府仪同三司、鄂国公尉迟敬德，特进、卫国公李靖，特进、宋国公萧王禹，已故辅国大将军、扬州都督、褒忠壮公段志玄，辅国大将军、夔国公刘弘基，已故尚书左仆射、蒋忠公屈突通，已故陕东道行台右仆射、郧节公殷开山，已故荆州都督、谯襄公柴绍，已故荆州都督、邳襄公长孙顺德，洛州都督、郧国公张亮，光禄大夫、吏部尚书、陈国公侯君集，已故左骁卫大将军、郯襄公张公谨，左领军大将军、卢国公程知节，已故吏部尚书、永兴文懿公虞世南，已故户部尚书、渝襄公刘政会，光禄大夫、户部尚书、莒国公唐俭，光禄大夫、兵部尚书、英国公李责力，已故徐州都督、胡壮公秦叔宝等，有的才干堪称国家栋梁，智谋韬略深远宏大，兢兢业业运筹帷幄，策划称霸天下的宏伟谋略；有的学问通晓经典书籍，道德风范崇高美好，隐士犯人都受感召而来，忠诚正直的名声一天天著称；有的为义军征战竭尽全力，对秦王府誓死效忠，一心一意坚守气节，身经百战出奇制胜；有的接受朝廷命令率军出征，四面八方开拓疆土，出现妖雾就可澄清，国土一直扩展到远方。他们都在危难之时结为生死之交，在征战之中吃尽千辛万苦，在乱世帮助我开创帝王的基业，在盛世辅佐我实行敦厚的教化。伟大的业绩特殊的功勋，超过了众多王侯；直言不讳坚持真理，善于管理官员属吏。应参照前代的典章制度，推行本朝的章程法令，为他们绘制肖像陈列在凌烟阁。以便怀念功臣的心意，不要逊色于前朝记载；表彰贤良的礼仪，永远遗留给后代子孙。”
那年，太子承乾获罪被废，太宗想立晋王李治为太子，但因不合正常的长幼顺序而受到阻碍，犹豫烦恼不能决定。在两仪殿坐朝，群臣退朝后，只留下长孙无忌和司空房玄龄、兵部尚书李责力，说道“：我有三个儿子一个弟弟，立太子的事弄成这个样子，我心里烦乱得很。”说着就向床上扑去，抽出佩刀要自杀。长孙无忌等人惊慌，抢上去抱住他，夺下佩刀交给晋王。他们请问太宗想立谁，太宗答复说：“我想立晋王。”长孙无忌说：“我们听从您的诏令。有不同意的，就请斩首。”太宗对晋王说“：你舅舅答应你做太子了，应当拜谢。”晋王便跪下拜谢。太宗对长孙无忌等人说“：您们诸位已跟我的意见相同，还不知道社会舆论怎么样。”长孙无忌说：“晋王仁德孝顺，天下臣民归心于他已很久了。请您召集百官询问，一定没有不同意见。如果不是真心同意，我就辜负了陛下，让我死一万次。”于是这事就决定了，接着提升长孙无忌为太子太师。不久太宗又想立吴王李恪为太子，长孙无忌暗中争辩，这事才作罢。
太宗曾对长孙无忌等人说“：我听说国君圣明臣子就刚直，人们苦于不了解自己，您应当面讲话，批评我的过失。”长孙无忌禀奏说：“陛下的文治武功，超过古今帝王，发布号令，样样都对百姓有利。《孝经》说‘：遵循他的美德。’我遵循陛下的美德都来不及，实在没有发现陛下有什么过失。”太宗说“：我希望指出我的过失，您却随便奉承让我高兴。我现在可要当面评论您各位的优点缺点，作为警戒。说的人是没有过错的，听的人应该改正。”于是对长孙无忌说“：善于回避嫌疑，回答问题机敏迅速，在古人中，也没有比得上的；但是带兵打仗，不是你擅长的事。高士廉博览古今书籍，心术聪敏，面对危难不改变气节，当官也不搞宗派活动；缺乏的是刚直的劝谏精神。唐俭伶牙俐齿，善于调解矛盾，在酒杯流转之中，说话惹人发笑；为我服务三十年，到底没有一句话评论国事的得失。杨师道品行纯洁善良，自然不会有错误；但性格实在懦弱，还不大能担担子，碰到紧急情况不能靠他帮忙。岑文本性情敦厚，写文章是他的长处；并且出谋划策很有远见，自应不比别人差。刘氵自秉性最为坚强正派，他的话都有益处；而在他的心目中把对朋友许诺的事看得很重，能自己弥补不足，还有谁能超过他。马周观察问题机敏迅速，秉性非常正直，至于论人论事，出以公心，我经常派他办事，都使我满意。褚遂良学识渊博，秉性也很刚正，一腔真心诚意，对我非常亲近，像鸟绕着人飞，让我加倍喜爱。”
贞观十九年(645)，太宗亲自征讨高丽，命令长孙无忌代理侍中职务。回朝后，长孙无忌坚决辞去太子太师的职务，太宗优待他下诏免去了太子太师的官职。贞观二十一年(647)，让他身居京城而任扬州都督。贞观二十三年(649)，太宗病危，请来长孙无忌和中书令褚遂良接受遗嘱辅佐朝政。太宗对褚遂良说：“无忌对我竭尽忠心，我得天下，多半是靠他的力量。你辅佐朝政以后，别让进谗诋毁的人伤害他。如果让人伤害他，你就不再是忠臣。”
高宗李治登上帝位，提升他为太尉，兼任扬州都督，主持尚书、门下二省政务一一照旧。长孙无忌坚决辞去尚书省的工作，高宗答应了，仍然委任太尉同中书门下三品的官职。高宗永徽二年(651)，主持编撰本朝历史。高宗曾对公卿们讲“：我开设献书进言这个途径，希望有意见可以收录，准备选用。近来呈递的奏疏虽然很多，但是没有可以采用的。”长孙无忌回答说：“陛下登皇帝位，政治教化普遍推行，条例法令，本来没有遗漏空缺。那些呈递奏疏的人轻率地提出浅陋的意见，妄图碰碰运气，至于有益风俗教化，理应不从这些意见加以采取。但是必须开设这条途径，还望偶尔发现正直的话，如果堵绝，就怕下面的情况传不上来。”高宗说：“听说各地官吏，还是都讲情面。”长孙无忌说：“讲情面徇私情，自古以来都难避免。不过随着圣明教化的逐渐感召，人们都向往公道，至于随心所欲地歪曲法律，实际上一定没有这样的事。少量地接受别人的礼物，恐怕陛下也还不能避免，何况臣下们同亲戚朋友之间的个人交往，哪敢即刻断言完全没有呢？”当时长孙无忌身处皇帝大舅父的地位，经常提出建议，高宗没有不优先采纳的。第二年，长孙无忌由于旱灾上疏辞职，高宗多次亲手写出诏令敦促开导，不同意他辞职。永徽五年(654)，高宗亲自到长孙无忌家里看望，见到他的三个儿子，一并提升为朝散大夫。又命令绘制长孙无忌的肖像，亲自写了赞词赐给他。
永徽六年(655)，高宗准备立昭仪武氏为皇后，长孙无忌每次都说不行，高宗就秘密派遣使者赏赐给他金银宝器各一车、绫罗绵帛共十车，取悦于他。武昭仪的母亲杨氏还亲自到长孙无忌家里，多次请求。那时的礼部尚书许敬宗又一再劝说请求，长孙无忌曾严辞厉色地拒绝了他。高宗后来又召见长孙无忌、左仆射于志宁、右仆射褚遂良，说道“：武昭仪具有美德，我想立她为皇后，诸位认为怎么样？”长孙无忌说“：太宗逝世后的朝政大事，先帝已托付给了遂良，请陛下问他行不行。”高宗终于不听长孙无忌等人的劝谏而将武昭仪立为了皇后。皇后因为长孙无忌接受了重赏却不帮助自己，心里非常怨恨他。
高宗显庆元年(656)，长孙无忌和史官国子祭酒令狐德..主编高祖武德、太宗贞观两个时代的历史共八十卷，上表进献给高宗，长孙无忌由于主持编写有功，得到二千段绢帛的赏赐，他的儿子长孙润被封为金城县子。
显庆四年(659)，中书令许敬宗派人向高宗呈递密封奏章，说是监察御史李巢和长孙无忌勾结谋反，高宗命令许敬宗和侍中辛茂将查问此事。许敬宗禀奏说长孙无忌谋反已露出苗头，高宗说：“我家里不幸，亲戚里头多次发生叛逆事件。高阳公主与我一母所生，过去就与房遗爱谋反，如今舅父又起了叛逆的念头。血缘亲近的亲戚是这个样子，使我在天下百姓面前丢脸。”许敬宗说“：房遗爱是乳臭未干的年轻之辈，伙同妇女谋反，哪能成事。而长孙无忌跟先帝筹划夺取了天下，人们佩服他的智慧，当宰相三十年之久，百姓畏惧他的威势，可说是威势能使人们服从，智慧能使大家动心。我担心长孙无忌知道事情暴露，就采取紧急措施，振臂一呼，号召同党，必然成为朝廷的大祸害。恳切希望陛下果断处理，尽快拘捕，依法毁灭他的家庭。”高宗哭着说“：我决不忍心给他判罪，让后代的优秀史官说我不能同自己的亲戚和睦相处，造成了这种局面。”许敬宗说：“汉文帝是西汉的圣明国君，薄昭就是他的舅父，保护他从代地回朝登上帝位，也有特大功勋，跟长孙无忌一样。后来薄昭犯了杀人罪，文帝为了维护国法，命令朝臣们穿着丧服上门为他哭丧就逼他自杀了，优秀的史官不认为有什么不对。如今长孙无忌忘记了先帝的大恩大德，抛弃了同陛下的至亲关系，接受了邪恶的阴谋，胸怀叛逆的念头，要给百姓造成苦难。如果同薄昭的罪恶相比，还不能相提并论，根据刑法判罪，应该诛灭五族。我听说当断不断，反受其乱，关系政权安危的大事，形势太危急了，如果稍微拖延，恐怕就要发生变故，只请尽早决断！”高宗始终没有亲自找长孙无忌本人查问谋反的案情，只是听信许敬宗的诬陷不实之词，就撤去了长孙无忌的官职爵位，流放黔州，照例派遣使者动用沿途州府的部队护送到流放地。他的儿子秘书监、驸马都尉长孙冲等人都取消原有身份，流放到岭南。
许敬宗不久同吏部尚书李义府派大理正堂袁公瑜到黔州重新审讯长孙无忌谋反案，袁公瑜逼迫长孙无忌自缢而死，没收了他的家产入官。长孙无忌本来立有大功，却无罪而被处死，人们至今还为他悲伤。高宗上元元年(674)，优待诏令追认恢复了长孙无忌的官职爵位，特地命令他的孙子长孙延继承齐献公爵号。
长孙无忌的叔伯哥哥长孙安世，在王世充手下当过官，代理内史令职务，洛阳被唐军平定后，他死在监狱里。长孙安世的儿子长孙祥，因为是太宗皇后长孙氏的叔伯舅侄，官职做到了刑部尚书，因犯与长孙无忌通信的罪而被杀。