萧颖士字茂挺，梁朝鄱阳王萧恢的七世孙。祖父萧晶，贤能而有谋略，任雅相讨伐高丽时，表奏他为记室。越王李贞兴兵，萧晶拿着简策晋见，陈述了三条计策，越王不用，萧晶忖度越王必败，于是出走，客居并死于广陵。
颖士四岁能写文章，十岁补为太学生。看书过目成诵，精通百家谱系与文字之学。开元二十三年考中进士，对策考试第一。其父萧..，做莒县丞时获罪，颖士向府佐张惟一投诉，张惟一说：“萧..有好儿子，我因萧..的事受责也不遗憾。”于是平反宽宥了他。
天宝初年，颖士任秘书正字。此时，裴耀卿、席豫、张均、宋遥、韦述等都是前辈，器重萧颖士的才干，以平等之礼相待，从此萧颖士便名扬天下。奉命到赵、卫间搜求散佚之书，滞留很久不复命，被主管官员弹劾免职，留下客居濮阳。于是尹征、王恒、卢异、卢士式、贾邕、赵匡、阎士和、柳并等都以弟子的礼节待他，萧颖士顺序讲学，被称为“萧夫子”。后奉召为集贤校理。宰相李林甫想见他，颖士正为父亲服丧，不去。李林甫曾到朋友家邀颖士见面，颖士前往，哭于门内等待李林甫，李林甫不得已，前往萧家吊丧后就走。怒怨颍士对自己不谦恭，调他任广陵参军事，颍士烦躁不能忍受，做《伐樱桃树赋》说：“选择无用的细枝，在支干的庇荫下以苟安，虽本无闻而有人举荐，但终究不是调味的正品。”以讽刺李林甫。君子可惜他的心地太窄。适逢母亲去世免职，流浪于吴越间。
颖士曾说：“孔子做《春秋》，为百代君王不可变易的法则，而司马迁做本纪、书、表、世家、列传，叙事模棱两可，有失一字寓褒贬的笔法体例，不足为训。”于是从汉元年起到隋恭帝义宁年止，按编年史体例，依照《春秋》按义分类方法做传百篇。记魏国高贵乡公曹髦之死时，写道“：司马昭弑帝于南阙。”记梁代陈受禅让时，写道：“陈霸先反叛。”又因自己是梁代裔孙，梁宣帝降西魏后又被立为帝，继承了梁的社稷，所以使开国之君的梁武帝又得以享受祭祀三十余年；往昔曲沃篡位为晋国国君，晋文公为五霸之一，孔子并不贬抑。于是贬抑陈与隋，以唐土德继承梁的火德为正统，这些都是自做论断，各儒学家不赞同他的观点。
太原王绪，是王僧辩的后裔，撰写了《永宁王辅梁书》，贬抑陈代不称之为帝，颖士佐助他，也著《梁萧史谱》并写《梁不禅陈论》文章来阐发王绪的主旨和体例，使其论点更加鲜明。
史官韦述推荐萧颖士代替自己，朝廷召他到史馆等候诏令，颖士乘传车到京城。此时李林甫正专权，作威作福，颍士不肯屈从，更加被忌恨，不久就免官，往来于..、杜两地之间。李林甫死，又调任河南府参军事。倭国派遣使臣来朝，提出倭国人希望聘请萧夫子为师，中书舍人张渐等进谏认为不可，于是作罢。
安禄山恃宠放肆，颖士暗地里对柳并说“：胡人得宠骄傲，不久就会作乱，洛阳也许要先陷入贼手！”就称病去游太室山。接着安禄山叛乱，颖士去见河南采访使郭纳，就防御计策进言，郭纳忽视不用，颖士叹息说：“高官们以儿戏态度抵御强寇，真难办啊！”听说封常清在洛阳布置军队，颖士去看了看，没过夜就回来了。于是将家里书籍藏于箕山、颖水间，只身到山南，节度使源洧征召他为掌书记。贼军的一支部队进攻南阳，源洧害怕了，想退守江陵，颍士进言说“：官兵守潼关，钱粮需用很急，必待江、淮转运粮饷才够用，而粮道经由汉江、沔水，那么襄阳就是当今天下的咽喉要地，一旦失守，就会丧失天下。而且您现拥有州郡数十、人口百万，练兵铲除贼寇，是保卫社稷的大功啊。叛贼正横行于崤、陕间，您为什么仓猝丢掉土地，想让天下人笑话吗？”源洧就按兵不出。适逢安禄山死，贼兵退去。源洧死后，萧颖士往金陵客居。永王李瞞召见他，萧颖士不见。
这时盛王为淮南节度大使，留居蜀地不履任，副大使李承式玩忽军备、兵势不振。萧颖士给宰相崔圆写信说“：现在军队的供应在东南，但楚、越在中原相隔千山万水，自古中原乱，则东南盗贼先起，应及时派遣盛王去镇守江淮。”不久，刘展果然反叛。贼兵围雍丘城，威胁泗上军，承式遣兵往救，行前大宴宾客，并安排歌姬舞女表演助酒。萧颖士说“：天子流离在外，这岂是臣子尽情欢乐的时候吗？派出的援军处于胜负未卜之境，却使他们流连声色，一旦有归心，谁能拼死效命呢？”李承式不听。宰相崔圆听到此事，就任命萧颖士为扬州功曹参军。
到任，住了两天就走了。后来客死于汝南旅舍，年五十二岁，弟子们共拟私谥，称为文元先生。
颖士喜欢称道别人的优点，以推荐引进后辈为己任，如李阳、李幼卿、皇甫冉、陆渭等数十人，由于萧颖士的奖掖品评，都成为知名之士。天下推崇他能识别人才称之为萧功曹。曾以兄礼待元德秀，而以殷寅、颜真卿、柳芳、陆据、李华、邵轸、赵骅为友，当时人称为“殷、颜、柳、陆、李、萧、邵、赵”，因为他们能一直保持友谊。与他交游的还有孔至、贾至、源行恭、张有略、族弟萧季遐、刘颖、韩拯、陈晋、孙益、韦建、韦收等。以上这些人惟有李华能与萧颖士齐名，世称“萧、李”。
曾与李华、陆据游洛阳龙门，读路旁碑文，萧颖士一看便能背诵，李华需读两遍，陆据要读三遍才能完全记住。听说此事的人认为据此可以分出三人才学的高下。有仆人侍候萧颖士十年，遭残酷鞭打，有人劝他离去，仆人回答“：不是不能走，而是爱他的才罢了。”颖士多次说班彪、皇甫谧、张华、刘琨、潘尼能崇尚古风，虽处流俗而不动摇，是曹植、陆机所不及的。又说裴子野善于著书。当世人他能看得起的，只有陈子昂、富嘉谟、卢藏用之文章词藻，董南事、孔述睿之博学而已。
萧颖士之子萧存，字伯诚，忠诚耿直有其父之风；文章写得好，与韩会、沈既济、梁肃、徐岱等为好友。浙西观察史李栖筠表奏他为常熟主簿。颜真卿在湖州时，与萧存、陆鸿渐等探讨古今韵字的本源，做书数百篇。建中初年，由殿中侍御史四次升调为比部郎中。张滂主管财税，征召他留在京城工作。裴延龄与张滂不和，萧存厌恶裴不正派，辞去官职，患手足麻痹症而死。
韩愈青年时为萧存所赏识，从袁州回来时，经过萧存的庐山故居，萧的几个儿子已先死，只有一个女儿尚在，韩愈在经济上接济过他的家。
殷寅是陈郡人。邵轸是汝南人。