第五琦字禹皀，京兆长安人。年轻时就以任职干练而被提拔，颇能谈论强国富民的大道理。天宝年间，在韦坚手下任职。后韦坚被陷害，第五琦也不得升调。过了很久才当上了须江县丞，太守贺兰进明颇器重他的才能。安禄山反叛，贺兰进明调驻北海，向玄宗奏请，提升第五琦为录事参军。此时安禄山已攻陷河间、信都等地，贺兰进明未派兵抗御，玄宗大怒，派遣使臣持刀赶来宣旨说“：你若不火速发兵，立即斩首。”贺兰进明十分恐惧，不知道该怎么办。第五琦便建议用厚金招募勇士，出其不意奇袭贼军，贺兰进明采用其计，果然收复了失陷的郡县。
肃宗驻彭原时，贺兰进明派第五琦上朝奏事，肃宗接见了他，他陈奏道“：现在是朝廷急需用兵之时，然而军队的强弱在于赋税，赋税多出于江淮一带。倘若能授我一职，我可以收尽东南的财富，立即支援函、洛前线，只待陛下下令。”肃宗听后大喜，拜授第五琦为监察御史、兼江淮租庸使。又提升他为虞员外郎、河南等五道支度使。后再升迁司金郎中，兼御史、诸道盐铁铸钱使。盐铁收税官，从第五琦开始。之后他又升任度支郎中，兼御使中丞。当时正处于战争年代，他遇事速办，使人民不增加负担而国家费用宽裕，于是迁升为户部侍郎、判度支，河南等道支度、转运、租庸、盐铁、铸铁、司农、太府出纳，山南东西二道、江西、淮南馆驿等使。乾元二年(759)，又升迁为中书门下平章事。
当初，第五琦请奏铸造乾元重宝钱，以一个钱代替十个钱用。当他做了国家大臣之后，又铸造了更大的钱币，以一个钱代替五十个钱。适逢当时物价猛涨，百姓饥馑，怨声载道，非议者认为是他的过错。皇帝于是下诏将他贬为忠州长史。接着又有人控告第五琦接受贿赂，皇帝便派御史火速赶来查究。第五琦申辩说“：我身为宰相，难道自己还贪污受贿吗？如果你能拿出行贿受贿的证据，请有关官员定我的罪。”御史不明真相，以为他全部招认，就将他定了罪，送到夷州长期流放。
宝应初年(762)，第五琦被起用为朗州刺史，政绩突出，又授官为太子宾客。
吐蕃偷袭京都，郭子仪举荐他为粮料使，兼御史大夫、关内元帅副使。后又改任京兆尹，不久又加封他为判度支、铸钱、盐铁、转运、常平等使。加封他为扶风郡公。又以户部侍郎兼京兆尹。后由于他和鱼朝恩关系密切，受株连贬为括州刺史。先后转调饶、湖二州刺史。后又任太子宾客、东都留守。德宗久闻第五琦的才干，打算再用他，便下诏书召他回京。不料他却去世了，享年七十一岁，追赠他为太子少保。