裴寂字玄真，蒲州桑泉县人。小时成为孤儿，由诸兄抚养。十四岁时，补任郡主簿。长大成人后，容貌魁伟，粗知书传。隋开皇年间，调赴左亲卫。因家贫，徒步前往京师，经过华岳祠庙，祈祷神灵，自卜其命。夜里梦见白发老人对他说“：你年过四十才能大富大贵。”
大业年间，担任齐州司户参军，历任侍御史、晋阳宫副监。唐公素与交好，到留守太原时，交情愈密，以至博戏饮酒通宵达旦。秦王与刘文静商讨起兵大计，而不敢告知唐公，因裴寂与唐公最为厚善，于是拿出私房钱数百万给予龙山县令高斌廉，让他与裴寂赌博，假装不胜，裴寂得钱既多，大喜过望，日渐亲昵。秦王告以真情，裴寂答应照办。裴寂曾用宫人服侍唐公，恐事觉被诛，待饮酒酣畅时，才告知秦王即将起兵的情况，并且说“：当今盗寇遍天下，城门之外就是战场，虽守小节，仍不免一死。如举义兵，不仅能免祸患，而且能立大功，得天位。”
唐公赞同其计。兵起时，裴寂进献宫女五百人、粮食九百万斛、杂彩五万段、铠甲四十万副。
大将军府建置后任职长史。攻下临汾后，被封为闻喜县公。从至河东时，屈突通拒守未下，而三辅豪杰归义者多。
唐公打算先取京师，又怕屈突通在后为患，因而犹豫不决。裴寂建议说：“如今屈突通占据蒲关，未攻下而西进，我军就会腹背受敌，这是失败的征兆。不如击破屈突通后再赴京师。”秦王说“：不是这样。用兵崇尚权变，权变在于神速。如今趁机渡河可以惊骇其心。况且关中群盗处处屯集，未有定主，容易招抚，统而有之，众附兵强，何向而不胜。屈突通不过自守之贼，怎能成为我军后患？万一坐失良机，胜败不可知啊！”唐公认为双方都有道理，于是留兵围攻蒲城，而派秦王率军入关。平定长安之后，赐予裴寂田地千顷、甲第一所、织品四万段，升任大丞相府长史，进封魏国公，食邑三百户。
隋恭帝禅位，唐公一再推让，裴寂开说符命以劝进，还督促太常具办仪物，挑选吉日。唐公即帝位后说：“使我至此，靠的是你啊！”命为尚书右仆射，赏赐服玩无数，下诏尚食官每天赐与御膳，视朝时必定引裴寂同坐，入阁则延至卧内，言无不从，呼为裴监而不称名，贵盛震动一时。
武德二年(619)，刘武周进犯太原，守将与战不利，裴寂自请前往解围，授职晋州道行军总管以讨伐贼寇，得以权益行事。贼将宋金刚占据介州城，裴寂屯驻于度索原，贼军堵塞上游涧水，裴寂移营就水，为贼众所攻，全军大败，死亡殆尽。裴寂一日一夜驰至平阳，晋州以东城堡皆陷。裴寂上书自责，高祖不计其过，下诏慰谕，让他留镇河东。裴寂别无他才，仅只发使传书郡县，督促居民进入城堡防守，焚其积聚之物，人心愈益惶恐思乱。夏县人吕崇茂杀其县令反叛，为贼防守，裴寂攻城，又被击败。被招还朝，高祖斥责了好久，将他交吏下狱，不久就放出，待遇照旧。
高祖每逢巡幸，必委任裴寂任居守之职。麟州刺史韦云起告发裴寂谋反，按讯无证，高祖对他说：“我取得天下，本是你促成的，岂有二心？所以交付吏议，是想让天下之人相信你不会谋反。”下诏三位贵妃携带美食宝器宴乐其家，达旦方休。高祖曾从容夸耀说“：前代帝王多起于寒微，苦斗于战阵而后取得成功。
我家本是陇西旧族，世与帝室结姻，一呼举义，不满三月取得天下。你也是世族名家，历任光显之职，刘季亭长、萧何曹参刀笔之吏不能和我们相比。我与你，无愧前人了。”武德四年(621)，改铸钱币，特赐一炉令自铸钱。特聘娶其女儿为赵王李元景之妃。升任左仆射。高祖置酒赐宴于含章殿，高祖极欢，裴寂叩头说“：当初陛下起兵太原，约好天下平定之后，允许辞职归田，现今四海太平，望赐骸骨回乡。”高祖为之下泪说“：不能这样，应当相与偕老才好。你为宗臣，我为太上皇，逍遥快活于晚年，不是很好吗？”
武德九年(627)，册封司空，派遣尚书员外郎每天一人于其居第轮值。贞观初年，太宗亲临郊祠，命裴寂与长孙无忌同乘金辂之车，裴寂辞让，太宗说“：你有佐命之功，无忌尽力于王室，除了你们俩谁能参乘呢？”于是同载而归。
僧人法雅坐妖言获罪，辞连裴寂，坐此免官，削夺一半封邑，令返本乡。裴寂奏请留居京师，太宗斥责说：“你的功劳不称其位，仅以私恩位居第一。武德年间，政令松弛紊乱，是你的责任，如今回乡扫墓，还有什么话说？”裴寂于是返归乡里。不久，汾阴狂男子对裴寂奴仆说：“裴公有天份。”监奴告知裴寂，裴寂惊恐不敢奏闻，暗派监奴杀其知情者。监奴盗用裴寂封邑之钱百余万，因捕急而上告。太宗发怒说：“裴寂有死罪四条：身为三公，而与妖人交游，是其一；既已罢官，竟愤称国家之兴是其所谋，是其二；隐匿妖人之言不奏，是其三；专行杀戮以灭口，是其四。我杀他不是没有理由。”
议者多请宽大处理，于是流放于静州。
不久山羌造反，有人说他们劫持裴寂为主。太宗说：“国家对裴寂有恩德，肯定不会这样。”果然，不久就有奏报说裴寂率领家僮破贼。太宗思念裴寂有佐命之功，下诏征召入朝，而裴寂已经去世，时年六十。封赠相州刺史、工部尚书、河东郡公。
其子裴律师嗣爵，娶临海长公主为妻，官至汴州刺史。律师之子裴承先，武后时任职殿中监，被酷吏杀害。