薛举是兰州金城县人。容貌魁梧雄壮，骁勇善射。其家钱财巨万，喜欢交结边地豪杰，为其雄长。隋朝大业末年，任职金城府校尉。时逢年荒民饥，陇西盗贼蜂起，金城县令郝瑗为讨伐贼寇招募兵卒数千人，任薛举为将。分发铠甲，大集官民，置酒飨士，薛举和儿子薛仁杲及其徒党于座中劫持郝瑗，假称收捕谋反之人，随即起兵，囚禁郡县官员，开仓散粮以赈济贫乏。自称西秦霸王，建立纪元年号为秦兴，封仁杲为齐公，小儿子仁越为晋公。别处贼寇宗罗目侯率其众归抚，封为义兴公。继而招附群盗，劫掠官马。兵锋甚锐，所至皆下。
隋将皇甫绾率兵万人屯驻木包罕，薛举选精兵二千人前往袭击，相遇于赤岸。
战前风雨突至，起初薛举一方逆风，而皇甫绾不出击。不久反风吹向对方，天色又很昏暗，军中队伍不整，薛举骑乘甲马率先出击，皇甫绾兵队大败而逃，薛举乘势攻陷木包罕。岷山羌钟利谷率众二万人归降，薛举兵势大振。进封仁杲为齐王，授职东道行军元帅，罗目侯为义兴王，以辅佐仁杲；仁越为晋王，兼领河州刺史。接着又略取鄯、廓二州之地。不过十天，尽据陇西之地，拥兵十三万人。
大业十三年(617)，僭称帝号于兰州，以其妻鞠氏为皇后，仁杲为太子。在其祖先墓地建置陵邑，立庙于城南，陈兵数万人，出巡扫墓，然后大飨士卒。派仁杲围攻秦州；仁越前往剑口，攻掠河池郡，被太守萧蠫击退。派遣部将常仲兴渡过黄河进击李轨，与李轨部将李斌贝战于昌松，仲兴战败，全军陷没于李轨。仁杲攻克秦州，薛举迁都前往该城。
仁杲进犯扶风郡，..源贼寇唐弼抵御，兵不能前进。起初，唐弼拥立李弘芝为天子，有众十万人。薛举派遣使者诏谕唐弼，唐弼杀害李弘芝依附薛举。仁杲趁唐弼不备，袭破其军，尽有其众，唐弼仅率数百名骑兵逃走。薛举军势益张，号为二十万众，将入犯京师。时逢高祖入关，便留兵攻打扶风，秦王击破其众，斩首数千级，追击溃兵至陇坻而还。
薛举畏惧秦王，便越陇逃走，问其属下说“：古时有投降的天子吗？”伪黄门侍郎褚亮说“：从前赵佗以南粤归降汉朝，蜀汉刘禅也出仕晋朝，近代萧琮，其家族至今仍在，转祸为福，自古皆有。”卫尉卿郝瑗说“：褚亮之言不对。从前汉高祖兵马屡败，蜀先主曾亡失妻小。作战本来就有胜负，怎能因一战不胜就言亡国之计呢？”薛举也后悔其问话，便说：“不过是试试各位而已。”便重赏郝瑗，用他做谋主。郝瑗建议与梁师都连兵，送厚礼给突厥，合兵并力，东逼京师。薛举接受此议，与突厥莫贺咄设共犯京师。时逢都水监宇文歆出使突厥，劝说莫贺咄设停止出兵，因此薛举的计划未能成功。
武德元年(618)，丰州总管张长逊进击宗罗目侯，薛举尽起其兵救援，屯驻于析土庶，派出游军劫掠岐州、..州。秦王率军抵御，进驻于高土庶，见薛举粮少，利于速战，便下令坚壁固守，以疲惫其军。时逢秦王生病，卧床不出，而薛举多次挑战。
行军长史刘文静与殷开山示兵于高土庶，倚仗人众而未设防，薛举派兵掩袭其后，结果唐军大败，死者达十分之六，其大将慕容罗目侯、李安远、刘弘基全都陷没。秦王返回京师，薛举攻拔高土庶，仁杲进逼宁州。郝瑗设谋说：“现在唐兵刚被击破，将士多被擒获，人心动摇，可乘胜直取长安。”薛举表示同意。将出兵时生病，征召巫觋看视，说是唐兵作祟，薛举恶闻此事，不久就病死了。仁杲继立，伪谥薛举为武皇帝，未及安葬，仁杲就被灭亡。